Sorpresa en un laboratorio: hizo un cóctel de microbios y resolvió un misterio de la ciencia

Nuestro cuerpo alberga cientos o miles de especies de microbios, pero nadie sabe con certeza cuántos son. Éste es sólo uno de los muchos misterios del llamado microbioma humano. Nuestro ecosistema interno nos defiende de los patógenos, ayuda a digerir los alimentos e incluso puede influir en el comportamiento. Pero los científicos aún no han…

sorpresa-en-un-laboratorio:-hizo-un-coctel-de-microbios-y-resolvio-un-misterio-de-la-ciencia

Nuestro cuerpo alberga cientos o miles de especies de microbios, pero nadie sabe con certeza cuántos son. Éste es sólo uno de los muchos misterios del llamado microbioma humano.

Nuestro ecosistema interno nos defiende de los patógenos, ayuda a digerir los alimentos e incluso puede influir en el comportamiento. Pero los científicos aún no han averiguado qué hace cada microbio o cómo. Varios estudios indican que muchas especies tienen que trabajar juntas para realizar cada una de las tareas del microbioma.

Para entender mejor cómo inciden los microbios en nuestra salud, los científicos han creado por primera vez un microbioma humano sintético, combinando 119 especies de bacterias que se encuentran de forma natural en el cuerpo humano. Cuando los investigadores dieron esta mezcla a unos ratones que no tenían un microbioma propio, las cepas bacterianas se instalaron y se mantuvieron estables, incluso cuando los científicos introdujeron otros microbios.

El nuevo microbioma sintético puede incluso rechazar patógenos agresivos y hacer que los ratones desarrollen un sistema inmunitario sano, como lo hace un microbioma completo. Los resultados se publicaron el 6 de septiembre en la revista científica Cell.

Una mejor comprensión del microbioma podría permitir tener una poderosa herramienta para tratar una serie de enfermedades. Los médicos ya pueden utilizar el microbioma para tratar las infecciones intestinales con la bacteria Clostridium difficile, que son potencialmente mortales. Sólo tienen que trasplantar heces de un donante sano y la infección suele desaparecer.

“Funciona sorprendentemente bien”, dijo la Dra. Alice Cheng, gastroenteróloga de la Universidad de Stanford que dirigió el nuevo estudio.

Cheng y sus colegas pueden ahora utilizar el nuevo microbioma sintético para conocer el papel de cada microbio en particular, conocimiento que podría ayudar a los médicos a tratar otros trastornos. Por ejemplo, los científicos podrían mezclar un cóctel de 118 de las 119 especies en el laboratorio y luego ver cómo el microbioma modificado incide en la salud de los ratones.

“Es algo que se necesitaba con urgencia desde hace tiempo”, dijo el Dr. Gary Wu, gastroenterólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, que no participó en la investigación.

Cada uno de nosotros alberga unos 30 billones de microbios, aproximadamente el mismo número que nuestras células. Pero, como las bacterias son mucho más pequeñas, sólo representan unos pocos kilos de nuestro peso.

Antes del siglo XXI, la mayor parte de lo que se sabía sobre el microbioma humano procedía de las pocas especies que los investigadores lograban cultivar en una placa de Petri. A principios de la década de 2000, los científicos consiguieron un gran avance al extraer el ADN de muestras de saliva, heces y piel humanas. Con esas secuencias genéticas en la mano, crearon un catálogo de las especies que viven en nuestro cuerpo.

La lista era sorprendentemente larga y muchas especies eran nuevas para los microbiólogos. Además, la mayoría de las especies viven en algunas personas, pero no en otras. No existe un único microbioma humano.

Microbioma sintético: ensayos que prometen

Varios investigadores recurrieron a los ratones para familiarizarse con algunos de estos organismos desconocidos. Criaron animales sin gérmenes en jaulas estériles y luego introdujeron en su intestino un caldo hecho con heces humanas. Los microbios de ese trasplante fecal empezaron a reproducirse en los animales.

Estos experimentos han dado algunos resultados prometedores. Por ejemplo, en algunos experimentos, los ratones sin gérmenes que recibieron microbiomas de personas obesas engordaron más que los ratones trasplantados con microbiomas de personas de peso medio.

Pero resulta más difícil determinar por qué se producen esos cambios. No hay forma de manipular el microbioma de una muestra de heces especie por especie. “Está completamente mezclado y no se puede modificar”, afirma Cheng.

Algunos investigadores han abordado este desafío dando a ratones sin gérmenes una sola especie de microbio y observando su efecto. Pero esos experimentos tienen límites, ya que muchos microbios no funcionan correctamente sin compañeros ecológicos que los ayuden.

Los científicos han probado dar a los ratones sin gérmenes combinaciones de microbios. Pero hasta ahora, incluso los mejores esfuerzos han dejado a los ratones trasplantados con menos de veinte especies, no los cientos que viven en los humanos. Estos microbiomas en miniatura hacen que los ratones queden con sistemas inmunitarios y metabolismos poco desarrollados. “Se tiene un ratón que no funciona”, dijo Lora Hooper, inmunóloga del Centro Médico de la Universidad del Sudoeste de Texas, que no participó en el nuevo estudio.

La construcción de un ecosistema desde cero

En 2017, Cheng y su colega de Stanford, Michael Fischbach, mantuvieron largas conversaciones sobre cómo superar las deficiencias de los estudios anteriores. “Necesitábamos construir un ecosistema desde cero”, dijo Fischbach.

Sabían que sería difícil cultivar una gran variedad de microbios en el laboratorio. Y era totalmente posible que, una vez en un ratón, el ecosistema fracasara. “En ese momento, no podíamos esperar que esto funcionara”, dijo Fischbach.

En primer lugar, Cheng y sus colegas elaboraron una lista de las 166 especies que se han encontrado en un porcentaje considerable de personas. Cuando se pusieron en contacto con laboratorios y empresas, consiguieron hacerse con 104 de ellas.

Cada microbio venía con sus propias instrucciones para mantenerse vivo. Para sorpresa de Fischbach, Cheng descubrió cómo cumplir con cada uno de sus exigentes requisitos para producir colonias en el laboratorio.

Cheng mezcló las 104 especies y las introdujo en ratones sin gérmenes. Luego dio tiempo a los microbios para que se instalaran… o murieran. Para ver cómo le iba a este microbioma improvisado, tuvo que recoger los excrementos de los ratones y trabajar con sus colegas para secuenciar todo el ADN que contenían.

Cheng descubrió que las 104 especies creaban un ecosistema estable en los ratones. No sólo los microbios perduraban en los animales, sino que además la estructura del ecosistema no cambiaba. Algunos microbios rápidamente se volvieron abundantes y permanecieron así. Otros se volvieron poco numerosos pero nunca desaparecieron. Y el mismo ecosistema surgió una y otra vez en diferentes ratones.

“Es sorprendente cómo más de cien cepas del intestino humano forman una comunidad estable y resistente”, señaló Kiran Patil, biólogo de la Universidad de Cambridge que no participó en el estudio. “Es como un rompecabezas de cien piezas que parece intimidante, pero luego sólo hay que mezclar y agitar las piezas, y ¡listo! El rompecabezas se resuelve solo”.

A continuación, Cheng y sus colegas pusieron a prueba el microbioma: dieron a los ratones trasplantes de heces de voluntarios humanos. ¿Sería el microbioma sintético de los animales lo suficientemente resistente como para aguantar la embestida?

Lo fue. Sólo desaparecieron siete de las especies originales. Algunas de las nuevas especies encontraron lugares vacíos en el ecosistema y se convirtieron en una parte estable del microbioma.

“Me tiré en un sillón y me quedé mirando la claraboya”, dijo Cheng. “Me invadió el sentimiento de ‘no puedo creer que haya funcionado'”.

A partir de ese segundo experimento, Cheng y sus colegas perfeccionaron su microbioma. Seleccionaron las 22 especies recién llegadas que habían tenido más éxito y las agregaron a su zoológico microbiano hasta llegar a un total de 119 especies.

Este nuevo microbioma, al que han llamado hCom2, es aún más resistente que la primera versión. Cuando los científicos administraron a los ratones hCom2 un trasplante de heces, ninguna de las especies recién llegadas pudo establecerse en los animales.

Los investigadores también probaron con cuánta eficacia los ratones podían hacer frente a una cepa de Escherichia coli potencialmente letal. En experimentos anteriores, los científicos habían descubierto que esa cepa puede estallar en el intestino de los ratones que tienen un microbioma en miniatura de 12 especies.

Cheng y sus colegas administraron a sus ratones hCom2 una dosis de E. coli y descubrieron que resistían a los invasores tan bien como los ratones que habían recibido una muestra completa de heces humanas.

El microbioma hCom2 también tuvo el mismo tipo de influencia en sus huéspedes que un microbioma completo. Los ratones produjeron niveles saludables de fluidos digestivos en el intestino y desarrollaron sistemas inmunitarios completos que no se encuentran en los ratones sin gérmenes.

El misterio de los microbiomas

Cheng y sus colegas ya han empezado a realizar experimentos en los que dejan fuera ciertos microbios del cóctel para entender mejor cómo funciona su microbioma. También están ofreciendo su banco de microbios a otros investigadores que quieran realizar sus propios experimentos.

Cuando se le preguntó si tenía la intención de utilizar el microbioma sintético para su propia investigación, Hooper respondió sucintamente: “Claro que sí”.

Espera utilizar ratones hCom2 para entender cómo influye el microbioma en la obesidad. Está claro que parte de la respuesta está en cómo los microbios ayudan al intestino a absorber los lípidos grasos de los alimentos. Pero los estudios en ratones no han arrojado mucha luz sobre qué microbios ayudan y cuáles estorban.

“Nos ha costado mucho llegar a la respuesta de esa pregunta”, dijo. “Así que este tipo de sistema experimental nos permitirá avanzar”.

The New York Times. Especial

Traducción: Elisa Carnelli​

MG